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| 編輯推薦： |
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原著是基于生理的药动学模型领域享有盛名的一本著作，书中详尽描述了基于生理的药动学模型的原理、方法以及在医药领域中的应用。
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| 內容簡介： |
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近年来，基于生理的药动学模型在医药领域越来越受到重视，在国内，目前也有越来越多的科研工作者希望能够学习并应用这一工具。本书是基于生理的药动学模型领域享有盛名的一本著作，书中详尽描述了基于生理的药动学模型的原理、方法以及在医药领域中的应用。在此，我们将该书译成中文，希望能够为国内读者提供一本了解该领域的书籍，为PBPK模型在国内医药领域的推广应用提供一些帮助。本书尝试将理论与实践相结合，展现了PBPK模型在提高和改进药物发现与研发进程方面的巨大潜力。本书由两部分组成。*部分系统性介绍了基于生理的药动学模型、个体间差异，以及生物药或小分子药物间相互作用等方面所包含的基本原理。第二部分则深入介绍了PBPK模型在药物研发中的具体应用及其显著作用。 为了同时满足不同层次读者的需求，本书既包括对本领域概略性的描述，也包括对各相关领域深入研究的探究。每章结尾都有章节内关键词的解释，便于非PBPK模型领域的读者参考查询。因此，本书是包含了PBPK模型这一当今药学专业热门领域内众多精华内容的一本经典书籍。
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| 關於作者： |
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张振清，军事医学院科学院，研究员，博士导师，军事医学院科学院药代动力学重点实验室主任，兼任中国药理学会药物及化学异物代谢委员会副主任委员。
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| 目錄：
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第Ⅰ部分原理与方法
第1章制药工业中的模型3
1.1前言3
1.2建模方法4
1.3使模型融入药物研发流程的效果最大化所需要采取的步骤7
1.4本书涉及范围7
关键词9
参考文献11
第2章基于生理的药物动力学模型12
2.1前言12
2.2生理学建模实例13
2.3医药工业对生理模型的需求13
2.4器官的房室模型14
2.5药物动力学中自上而下和自下而上的建模方法14
参考文献15
第3章药物动力学基础简述16
3.1简介16
3.2给药途径17
3.3药物处置17
3.3.1吸收17
3.3.2血浆蛋白结合，血液-血浆比率18
3.3.3分布、消除、半衰期和清除率21
3.3.4转运体在ADME中的作用26
3.4线性和非线性药物动力学29
3.5稳态药物动力学29
3.6剂量预测32
3.7药物发现中成功的PK优化33
关键词35
参考文献35
第4章药物吸收的生理模型38
4.1引言39
4.2药物吸收与肠道生物利用度39
4.2.1溶解度与溶出度39
4.2.2药物的渗透性：细胞转运、细胞间旁路转运与载体介导的转运通路44
4.2.3从屏障到跨膜转运肠腔中降解、外排与肠道代谢46
4.3影响药物吸收与肠道生物利用度的因素49
4.3.1影响药物口服吸收的生理因素与种属间的生理差异49
4.3.2药物自身的相关影响因素54
4.3.3剂型相关的影响因素54
4.4药物被动渗透率与溶解度的计算机模拟预测57
4.4.1渗透性的计算机模型57
4.4.2溶解度的计算机模型57
4.5药物渗透性、溶解度、肠腔稳定性、外排及肠道代谢性质的测定58
4.5.1药物渗透性的体外、在体与体内测试58
4.5.2热力学溶解度与平衡溶解度的测定63
4.5.3肠腔中稳定性63
4.5.4药物外排63
4.5.5研究与预测肠代谢的体外模型64
4.6吸收模型66
关键词70
参考文献71
第5章组织分布生理模型76
5.1引言76
5.2外源物质组织分布的影响因素77
5.2.1生理因素和种属间生理差异78
5.2.2化合物因素84
5.3组织分配系数计算机模型84
5.4表示组织分布速度和程度的参数测定88
5.5药物分布的生理模型92
5.6作用位点药物浓度93
关键词94
参考文献95
第6章药物代谢和排泄的生理模型98
6.1引言98
6.2影响外源性化学物质在机体内代谢和排泄的因素99
6.3肝胆消除和肾脏排泄模型101
6.3.1计算机模型101
6.3.2肝脏代谢的体外模型102
6.3.3转运体的体外模型104
6.4生理模型111
6.4.1药物原形和代谢产物的肝胆消除111
6.4.2肾排泄115
参考文献117
第7章全身通用的基于生理的药物动力学模型125
7.1引言125
7.2全身通用的PBPK模型结构126
7.3模型假设128
7.4PBPK商业软件129
参考文献130
第8章变异性、不确定度、灵敏度分析131
8.1引言131
8.2不确定性分析的必要性132
8.3生理、解剖、酶和转运体变异性来源132
8.4蒙特卡罗模拟用于不确定性和群体变异建模136
8.5灵敏度分析139
8.6结论140
关键词141
参考文献142
第9章用PBPK模型对药物-药物相互作用风险的评估148
9.1引言148
9.2药物-药物相互作用的影响因素150
9.3评价药物-药物相互作用的体外方法153
9.3.1潜在的DDI激动药153
9.3.2潜在的DDI受试药155
9.4评价药物-药物相互作用的静态模型156
9.5评价药物-药物相互作用的PBPK模型158
9.5.1抑制剂和诱导剂缺失时DDI受试药V的内在清除率158
9.5.2抑制剂存在下DDI受试药V的内在清除率159
9.5.3受MBI抑制的酶亚型丰度的时间依赖的变化159
9.5.4诱导剂存在时DDI受试药的内在清除率160
9.6PBPK模型和静态模型用于药物-药物相互作用评价的比较161
关键词164
参考文献164
第10章生物制品药物的基于生理的药物动力学170
10.1引言171
10.2治疗性蛋白质171
10.2.1肽类和蛋白质类171
10.2.2单克隆抗体类173
10.3治疗性蛋白质的药物动力学176
10.3.1肽类和蛋白质类177
10.3.2单克隆抗体类183
10.4治疗性蛋白质的PBPKPD模型187
10.4.1治疗性蛋白质PBPK模型的必要性187
10.4.2治疗性蛋白质的生理药物动力学模型188
10.4.3药物动力学外推194
10.4.4治疗性蛋白质PBPK模型的应用195
10.4.5PBPK与药效动力学整合196
10.5反义寡核苷酸与RNA干预197
10.5.1反义寡核苷酸（ASOs）197
10.5.2核糖核酸干扰（RNAi）198
10.5.3反义寡核苷酸及双链RNAs的药物动力学199
10.5.4设计和修饰ASOs以改进靶点亲和力和PD：第一、第二与第三代ASOs200
10.5.5PKPBPK模型和PD模型的整合203
关键词203
参考文献206
第Ⅱ部分在制药工业中的应用
第11章数据整合与灵敏度分析213
11.1引言213
11.2用PBPK模型进行数据整合的实例214
11.3PBPK模型的灵敏度分析实例216
参考文献219
第12章假设的形成与药物动力学预测220
12.1引言220
12.2药物动力学曲线的PBPK模拟用于假设的形成和检验221
12.2.1方法学221
12.2.2体内溶解度223
12.2.3胃排空延迟225
12.2.4小肠损失的局部变异：肠壁代谢、小肠外流和肠腔降解227
12.2.5肠肝循环229
12.2.6药物代谢酶的抑制作用230
12.2.7肝脏摄取的抑制作用231
12.2.8肝胆外流的抑制作用234
12.3药物动力学预测235
12.3.1从临床前数据对人体的预测235
12.3.2临床开发中的药物动力学预测236
参考文献237
第13章PBPK与药效学的整合241
13.1引言242
13.2药效学原理242
13.2.1药理学靶点与药物作用242
13.2.2功能性适应过程：耐受性、敏化与反弹245
13.3药效学建模247
13.3.1浓度-效应、剂量-响应曲线和S形Emax模型247
13.3.2基于机制的PD建模253
13.3.3简单直接作用253
13.3.4适应延迟药理响应的模型258
13.3.5适应药理响应时间非线性的模型265
13.4药物动力学建模：房室PK和PBPK267
13.5PK或PBPK与PD模型的整合267
13.6PKPD相关性差的原因270
13.7PKPD或PBPKPD模型在药物发现与开发中的应用271
13.7.1PBPKPD机制整合的需要272
13.7.2PKPD或PBPKPD在药物发现中的应用273
13.7.3PKPD或PBPKPD在药物开发中的应用285
13.8监管角度292
13.9结论293
关键词293
参考文献296
第14章基于生理的群体药物动力学建模303
14.1引言303
14.2用PBPK进行群体建模304
14.3从健康人群到目标患者人群：疾病对药物动力学的影响306
14.4亚群的建模：年龄、性别、共患病和遗传学对药物动力学的影响306
14.5用PBPKPD进行个体化用药309
关键词311
参考文献312
第15章PBPK模型伴随药物发现与开发价值链的应用316
15.1PBPK模型伴随价值链的应用总结316
15.2PBPK建模的障碍与未来的方向318
关键词319
参考文献319
附录321
附录A临床前种属的生理参数321
附录B人体生理参数324
参考文献327
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| 內容試閱：
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译者前言
本书英文版原著由阿斯利康公司（AstraZeneca）科学家希拉安妮彼得斯博士著，威立（Wiley）国际出版公司于2012年出版。在短短的几年里，这本书受到国内外药学界同行的高度重视，无论是在科学研究论文、教学资料还是在学术交流报告中均被大量参考和引用，在引导学科专业发展上发挥了重要作用。
在新药研发这一纷繁复杂的过程中，药物动力学研究贯穿于从药物发现直到临床应用的整个过程，已成为新药研究深度的重要标志之一。随着药物动力学研究内容的不断扩展和深入，建立并产生了很多新的药物动力学模型。基于生理的药物动力学模型是近几年来药物动力学研究的热点领域之一。它以生理学的隔室代替了经典的房室模型，更能真实具体地阐述药物及其代谢产物在体内的动态变化状况。这一模型已被广泛应用于药物发现和开发的不同阶段，同时，在种属间药代性质的模拟外推、群体药物动力学、药物相互作用、药物动力学药效动力学PKPD等研究方向中也显示出其独特优势。
本书内容分为两部分，共包含15个章节。第Ⅰ部分的10个章节详细阐述了PBPK模型的原理和方法，第Ⅱ部分具体介绍了模型在药物研究中的应用。为了适应更多学者的需求，书中包括一系列重要的学习工具，例如章后的关键词列表，便于读者参考和查询，更为初学者带来了极大方便。
在此前的研究工作中，我们研究团队较早地与国内外同行一起讨论和学习了PBPK模型方面的知识。这本书中的内容对我们的研究工作起到了较大的启发与帮助作用。通过对本书的翻译，我们又一次全面系统地学习了相关知识，受益匪浅。在对本书的翻译过程中，我们尽力将原书的精髓正确、完整地展现出来，但由于我们的水平和精力有限，难免会存在疏漏及其他不足之处，希望读者给予批评指正并提出宝贵意见。
在此，感谢参加翻译的全体同事!
译者于北京
2018年6月
原著前言
近十多年来，对基于生理的药物动力学（PBPK）模型的认识日益增加，在制药行业的应用愈加广泛。随着生物医药企业对该模型工具在其研发链条中从早期先导化合物发现到临床研发各阶段的各种需求不断增长，各种商业工具软件起到了日益重要的作用。这些软件可以帮助PBPK模型专业知识与技能不足的研发人员顺利使用这一模型工具。然而，如果使用者不能充分理解PBPK模型中一些重要的原理以及潜在的基本假设，势必会导致对PBPK模型模拟结果的误解或者过度解读等情况。因此，当下医药企业面临的挑战是培养、训练其研发人员能够在项目研发的整个价值链中有效使用PBPKPD（药效学）模型。而在将来，教育机构应当能够担负责任来培养具有一定模型工具使用能力的人员。鉴于PBPK模型的复杂性，对于完全没有基础或基础薄弱的初学者来说，充分理解模型结构并理解其局限性并不容易。PBPK相关领域教科书的缺乏进一步增加了初学者的难度。希望这本书能够成为获取PBPK模型的原理、方法及应用领域相关知识的主要基础读本，同时，能够展现出这一未被充分认识与发掘的工具所具有的力量。本书将主要聚焦于PBPK模型在医药领域中的应用，在环境毒理和人类健康风险评估领域中的应用此前已有出版著作涉及。
本书所面对的读者除医药工业领域的科研人员与建模人员以外，还包括学术机构中相关领域的学生和研究人员。本书还为医药工业研发经理们快速了解在药物研发价值链中应用PBPK模型所能带来的优势提供了一个简洁途径。研发管理层对PBPK模型原理的了解有助于他们对模型的接受及认可，从而在管理层面形成对PBPK模型更有效的支持。希望本书能够同时满足不同需求层次的读者，既包括那些仅期望能够对PBPK模型的应用有大致了解，并不需要对其内在原理方法有深入理解的一般性读者，也包括那些希望能够建立新模型的专业研发人员。本书易于被广大读者接受，阅读本书并不需要特定领域的专业知识。
对于专业研发人员，详尽的参考文献书目有助于全面理解书中发展的各种概念。大量形象的插图更有助于对各个概念的掌握，同时也可以帮助读者对本书的主题思想获得更为深入的理解。
本书包括两部分。第Ⅰ部分详细并系统性地介绍了对小分子药物或生物药物的药物动力学过程、个体间差异以及药物相互作用进行生理模型建模的原理。第Ⅱ部分向读者展示了在药物研发价值链中应用PBPK模型的强大作用。
希拉安妮彼得斯
SHEILA ANNIE PETERS
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