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《体内药物分析及药物代谢动力学》以药物代谢动力学的分析基础、数学基础和化学基础为起点，以数学建模为方法，以动力学应用为目的，按现代药物的研究程序循序渐进地进行编写。《体内药物分析及药物代谢动力学》可供具备药理学基础的研究生和高年级本科生使用，也可供从事体内药物分析的研究人员参考。
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| 內容簡介： |
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药物代谢动力学（药物动力学）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化规律的一门学科。在创新药物研发过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。
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| 目錄：
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目录
**篇药物代谢动力学的分析基础
**章体内药物分析概述3
**节体内药物分析的任务、对象和特点3
一、体内药物分析的任务3
二、体内药物分析的对象4
三、体内药物分析的特点4
第二节体内药物分析的意义及与其他学科的关系5
第三节体内药物存在的状态与体内药物分析的关系6
一、药物与血浆蛋白的结合7
二、药物血浆蛋白结合与体内药物分析的关系11
三、药物的生物转化——药物代谢Metabolism12
第二章体内药物分析样品的预处理16
**节体内药物分析样品的种类与贮存16
一、体内样品的种类和采集16
二、样品的贮存18
第二节测定前体内样品的预处理19
一、选择体内样品预处理方法的一般原则19
二、样品均匀化21
三、体内样品中蛋白质的处理21
四、缀合物的水解23
五、被测组分的分离纯化与浓集24
六、生物样品中待测组分的衍生化33
七、导致待测物损失的因素35
八、样品沾污36
第三章体内药物分析方法的建立与评价37
**节体内药物分析方法设计与建立的一般步骤37
一、体内药物分析方法设计的主要依据37
二、体内药物分析方法建立的一般实验步骤39
第二节体内药物分析方法的评价41
一、特异性41
二、准确度42
三、精密度44
四、定量限45
五、标准曲线与线性范围45
六、稳定性46
第四章体内药物分析方法47
**节体内药物分析方法介绍47
第二节气相色谱法在体内药物分析中的应用49
一、生物样品中药物及其代谢物的测定方法49
二、顶空分析法52
三、气相色谱法在体内药物分析中的应用53
第三节高效液相色谱法在体内药物分析中的应用55
一、仪器装置55
二、体内药物分析中常用的高效液相色谱法57
三、体内样品中药物浓度的测定方法59
四、高效液相色谱法在体内药物分析中的应用61
五、液相色谱与其他仪器联用的技术62
第四节免疫分析法在体内药物分析中的应用64
一、基本原理65
二、抗体的制备65
三、免疫分析法分类71
四、放射免疫分析在体内药物分析中的应用71
五、酶免疫分析法在体内药物分析中的应用76
六、荧光免疫分析法79
七、化学发光免疫分析法和电化学发光免疫分析法82
第五节高效毛细管电泳法在体内药物分析中的应用83
一、高效毛细管电泳法的基本原理84
二、高效毛细管电泳法分离模式85
三、高效毛细管电泳法的样品预处理86
四、高效毛细管电泳法的进样87
五、检测及毛细管电泳联用技术87
六、高效毛细管电泳法在体内药物分析中的应用88
第二篇药物代谢动力学的数学与生物基础
第五章微积分方程的建立93
**节微分方程的建立93
第二节积分方程的建立93
第六章拉普拉斯变换95
第七章药物动力学的生物基础97
**节药物动力学的概念97
第二节药物的体内过程97
一、药物的吸收97
二、药物的分布102
三、药物的代谢105
四、药物的排泄114
第八章速率过程116
**节零级速率过程116
第二节一级速率过程116
第三节非线性速率过程117
第三篇药物代谢动力学的模型建立
第九章房室模型121
**节房室模型概述121
第二节药物动力学参数121
第三节一室模型的建立与参数意义123
一、一室模型静脉注射123
二、一室模型静脉输注126
三、一室模型血管外给药127
四、多剂量给药multipledosageregimens133
第四节二室模型的建立与参数意义142
一、二室模型静脉注射与静脉滴注142
二、二室模型血管外给药145
第五节多室模型的建立与参数意义146
第六节房室模型的确立147
第十章生理药物动力学模型149
第十一章统计矩模型151
**节零阶矩、一阶矩与二阶矩151
第二节生物利用度、平均稳态血药浓度与达稳态时间的预测152
第三节统计矩原理在药物剂型研究中的应用153
第十二章非线性药物动力学模型156
**节概述156
一、药物体内过程的非线性现象156
二、引起非线性动力学过程的原因158
三、非线性动力学的特点160
四、非线性动力学的识别160
第二节非线性药物动力学方程161
一、米氏Michaelis Menten基本方程161
二、具Michaelis Menten过程的药物动力学特征162
第三节血药浓度与时间的关系及参数的计算164
一、血药浓度与时间的关系164
二、计算非线性药物动力学参数164
第四篇药物代谢动力学的应用
第十三章临床给药方案的调整173
**节概述173
一、临床药物动力学的基本概念及其研究目的173
二、需要进行血药浓度监测的药物173
三、影响血药浓度变化的因素174
四、临床药物动力学的研究内容和研究方法174
第二节特殊人群的药物动力学175
一、老年人的药物动力学175
二、儿童的药物动力学176
三、肝功能不全病人的药物动力学177
四、肾功能不全病人的药物动力学178
一、基本原理178
二、肌酐清除率的测定方法179
三、给药剂量的调整方法180
第十四章长效制剂的药物动力学181
**节长效制剂的临床前药物动力学研究的内容与方法181
一、研究的目的和意义181
二、实验设计的基本原则181
三、研究的内容和方法181
第二节长效制剂的生物等效性评价182
一、长效制剂生物等效性评价的实验内容182
二、长效制剂的评价184
第十五章生物利用度与生物等效性187
**节概述187
一、药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义187
二、药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系188
三、生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数188
四、影响生物利用度的因素188
五、生物利用度的分类188
第二节生物利用度及生物等效性实验原则和方法189
一、受试者的选择189
二、受试者的例数189
三、参比制剂选择190
四、试验设计191
五、数据分析193
第三节生物等效性评价的统计学方法194
一、方差分析195
二、双单侧t检验法195
三、1-2α%置信区间法195
四、Wilcoxon方法196
五、研究功效powerofstudy196
六、实例197
第十六章体内过程的计算机模拟201
**节*小二乘法201
一、*小二乘法的一般原理201
二、非线性*小二乘法算法的比较202
三、估算药物动力学参数中的若干问题203
四、曲线拟合的影响因素204
第二节目前常用计算机药物动力学数据拟合软件207
一、WinNonlin软件207
二、BAPP软件209
参考文献211
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| 內容試閱：
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**章体内药物分析概述
**节体内药物分析的任务、对象和特点
体内药物分析，又称生物药物分析biopharmaceutical analysis或生物医药分析biomedical analysis，是通过分析手段了解药物在体内数量与质量的变化情况，以获得各种药物动力学参数、药物代谢的方式和途径等信息的一门学科。
为了使药物在临床应用上具有安全性、合理性和有效性，人们对于药物质量的控制除了注重于药物的鉴别、检查和含量测定等理化手段外，还需要了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程、作用机制及药物效应等体内信息。这就促使药物动力学、生物药剂学和临床药理学等学科不断向前发展。这些学科的研究内容都涉及体内药物浓度与机体药理效应的相互关联性，以及药物本身和其代谢物在体内的变化过程。通过现代分离、分析定量手段，可获得药物在体内的各种药物动力学参数，以及吸收、分布、代谢和排泄等信息；同时获得药物在体液或组织中的有效浓度，科学地评价药物及其制剂在体内过程中的内在质量；并根据血药浓度设计给药方案，以便更好地解决药物使用过程中出现的个体差异问题。
一、体内药物分析的任务
体内药物分析随着药物动力学、生物药剂学及临床药理学的深入研究而迅速发展起来，其首要任务是为这些学科的深入研究提供准确、灵敏和可靠的分析方法，其中也包括药物在体内的分析方法学研究。综上所述，体内药物分析的任务目前可归结如下。
1进行药物在体内的分析方法学研究
与常规的药物分析方法相比，体内药物分析在灵敏度、专属性和可靠性等方面都有较高的要求。通过采取分析方法学研究，可对各种分析方法在体内药物分析中的应用规律进行探讨，从而可对各种分析方法的灵敏度、专属性和准确度等性能指标进行评估，*终为生物样品的常规测定提供合理的、**的分析条件。
2开展各种生物样品的常规测定
体内药物分析主要是对生物体液血液、尿液等、脏器组织和头发等生物材料中的药物进行测定。例如，在临床药理研究中，常需测定血药浓度，以了解血药浓度与药物效应之间的关系。又如，在临床药学研究中，常需进行治疗药物监测therapeutic drug monitoring，TDM，以提供准确的血药浓度测定值，以实行个体化给药方案［1］。
3新药开发中的新药体内研究
按照国家新药审批的有关规定，在新药研制过程中，应提供药物在动物和人体内的有关药物动力学参数，如血药浓度的峰值、到达峰浓度所需的时间、血药浓度-时间曲线下面积、表现分布容积、半衰期、生物利用度、肾清除率以及血浆蛋白结合率等基本数据。对于已经用于临床的药物，仍有必要继续进行深入的体内研究。
4药物代谢产物的研究与测定
对药物代谢产物metabolites进行研究与测定是药物代谢学科的一个重要方面，其研究结果对指导药物设计、评价临床用药的安全性及合理性具有特别重要的意义。随着药物分析新技术、新仪器的不断问世，对药物代谢产物进行研究比以前要容易和方便得多。目前，药物代谢产物的研究与测定获得了快速发展，已成为药学领域的研究前沿之一。
5内源性物质的研究
内源性物质endogenous substances是指机体内的正常生化成分，如激素、肾上腺素、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、尿酸和葡萄糖醛酸等。在正常生理条件下这些物质均处在一定浓度范围内。当外源性物质xenobiotics，如药物、食品或毒物等进入体内后，内源性物质在体内的含量便会发生变化或出现异常，并提示机体发生了病变。因此，测定内源性物质的含量，对某些疾病的诊断、预防及治疗，均具有十分重要的意义。
6滥用药物的研究
滥用麻醉药品、精神药品是世界范围内广泛存在的一个严重社会问题，因此，如何检测和确认嫌疑人存在药物滥用行为，已成为一个重要的研究课题。例如，法医检验的毒物分析、吸毒者体内的毒物检测和运动员体内的兴奋剂禁药检查等，都必须借助体内药物分析的方法和技术才能完成。
二、体内药物分析的对象
凡是体内药物到达之处，都是体内药物分析的对象，如各种体液、器官、组织和排泄物等，其中血液为*常用的生物样品。血药浓度与药理作用密切相关，血药浓度 时间曲线是研究药物吸收、分布、代谢和排泄以及影响药物体内过程各种因素的重要手段，也是衡量或评价药物内在质量的重要指标之一。
体内药物分析的对象，不只是母体药物，也包括药物代谢产物。因为药物代谢产物也常具有生理活性，所以弄清它们的种类、结构和数量及分布情况，就可了解药物在体内的变化及消除规律。
在新药的研发过程中，对于临床应用前的药理、毒理实验及其体内过程的研究，首先要在某些动物身上进行，因此，体内药物分析的对象不仅是人体，还包括动物。
三、体内药物分析的特点
与原料药物和制剂分析相比，生物样品分析更为复杂。微量药物分布在大量生物介质之中，所以生物样品中含有大量内源性干扰杂质，并随样品种类和疾病的不同情况而有所不同，而且很多药物在体内经过代谢可产生结构和性质完全不同的多种代谢物。因此，将微量药物及其代谢物从生物介质中进行分离和分析非常困难，且对分析方法的选择性和灵敏度要求很高。
综上所述，体内药物分析具有如下特点。
1生物样品组成复杂，且干扰杂质多，大多需要分离和净化
生物样品中除了所含的待测药物及其代谢物外，通常还会有大量的内源性物质，如蛋白质、脂肪、尿素和色素等有机杂质，以及钾、钠、钙、镁、铁和铜等无机杂质。这些内源性物质不仅能与药物及其代谢物结合，而且还常能干扰测定结果，药物本身的代谢产物也往往会干扰分析过程。因此，生物样品一般需要分离和净化，排除干扰后才能进行测定。
2样品量少，不易重新获得
生物材料通常不可能大量取样，且多数在特定条件下进行采集，不易重新获得，尤其是在连续测定中，很难再度获得完全相同的样品。同时，可供分析的样品量少，样品内药物浓度低，范围一般为ngmL~??gmL，且浓度变化大。因此，初步分离后，在测定前需要浓缩、富集，以适应分析方法的各种要求。
3某些样品的测定往往要求快速提供结果
体内药物分析一般比较麻烦、费时。但是对于某些样品的测定常需快速提供分析结果，如临床急性中毒病人的解救、临床用药监护和法医检验等。其中，应用于临床用药监护的检测分析方法，需简便、快速和准确，以便迅速为临床提供合理的用药方案。
4实验室应具有现代化仪器设备，可应有多种检测手段进行多项分析工作
开展体内药物分析工作的实验室必须拥有样品冷藏、萃取、离心、浓缩和富集等设备及现代化分析检测仪器，如荧光分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、气相色谱 质谱仪以及各种免疫分析测定仪等。同时，实验室应具备多种分析检测手段，从而可进行多项分析工作。
5工作量大，有时较难对测定数据进行处理和阐明
由于体内药物分析受生物样品组成复杂、浓度极低、样品预处理过程较麻烦等因素的影响，有时较难对测定数据进行处理和阐明。
第二节体内药物分析的意义及与其他学科的关系
体内药物分析是随着药物动力学、生物药剂学、临床药理学及临床医学等学科的发展而兴起的，体内药物分析的发展又促进了这些新兴边缘学科的发展，因此它们之间的关系是非常密切的。
1体内药物分析与药物动力学及生物药剂学的关系
药物动力学是研究药物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的量 时变化或血药浓度随时间变化的动态规律的一门学科。利用体内药物分析技术，定量地测定血药浓度或尿药浓度，根据药物动力学原理和数学分析方法，求出一系列药物动力学参数和药物制剂的生物利用度等参数，以更科学的方法来评价药物及其制剂的内在质量，对指导临床合理用药，确保临床用药的安全性和有效性具有重要意义。
2体内药物分析与临床药理学的关系
临床药理学是近年来获得飞速发展的一门新兴学科，重点研究的内容为药效学、毒副反应的性质和机制，以及药物相互作用的机制等。由于临床药理学研究的是人体和药物之间的相互作用关系与规律，因此需研究药物进入体内对人体生理与生化机能的影响和临床效应，以及药物的作用原理；研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄规律；研究药物可能发生的毒副反应、过敏反应和继发性反应等。这些研究都是在需要了解药物在体内各种体液和组织中存在的数量与质量的基础上进行的。因此，准确测定人体内药物分布情况、存在的数量与质量，仍是体内药物分析研究的重点。
3体内药物分析与治疗药物浓度监测及临床药物治疗学的关系
在临床药学研究过程中发现，有许多药物的治疗指数很窄，其中毒剂量与治疗剂量之比小于10，再加上个体差异［2］，就给这些药物的临床应用造成了极大的困难，要么达不到预期的治疗效果，要么就因用量过大而引起毒副反应。例如，强心药地高辛，其治疗剂量与中毒剂量范围很小，个体差异较大，故在给药剂量方面应注意因人而异，且需在用药期间严密观察病情的变化，灵活调整剂量。为进一步提高这些药物的临床治疗有效水平，目前*科学的给药方案是通过血药浓度监测，实现给药方案的个体化，使血药浓度维持在安全、有效的水平。由此可见，临床药物治疗学的研究与开展，需要监测血药浓度，而为了获得血药浓度这一数据，则需要利用体内药物分析的现代分离分析技术。
第三节体内药物存在的状态与体内药物分析的关系
药物进入体内后，要经过吸收、分布、代谢和排泄等过程，血液是药物在体内转运的介质，绝大多数药物通过血液分布到各个作用部位靶器官的受体，进入体内的药物必须在作用部位靶器官的受体达到足够的浓度才能产生其特征性的药理效应。药物在作用部位的浓度不仅与给药剂量相关，也受到药物的体内吸收、分布、生物转化代谢和排泄的影响。
药物进入体内后，在体内存在的浓度和状态将发生变化图1-1［3］。一方面，体内的药物浓度会随时间不断变化，在不同部位中药物浓度也有较大差异，并与药物的吸收和分布有关。另一方面，许多药物在体内经过代谢后将生成新的化合物代谢物，而药物及其代谢物又能与生物大分子蛋白质等相结合，如受体、组织和血浆中的蛋白质等。
图1-1药物体内过程示意图
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