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《ENDO内分泌疾病诊疗进展》以真实临床病例的形式揭示了内分泌科疾病诊断和治疗的新进展。每一章均有国际知名教授（来自美国梅奥诊所、哥伦比亚大学医学院和康奈尔医学院等）针对疾病诊疗提出的新见解和专业评论，可以拓展读者的国际视野，帮助读者了解内分泌学科的诊疗要点和前沿发展。《ENDO内分泌疾病诊疗进展》囊括了全身各内分泌器官和组织，涉及小儿内分泌、男性和女性内分泌、性分化及发育、妊娠内分泌、老年内分泌等不同人群和年龄阶段的内分泌疾病，以及与内分泌相关的心血管、肿瘤、免疫等方面内容，对各内分泌腺体及组织的生理生化、激素作用的分子机制，内分泌代谢疾病的发病机制、诊断、治疗、预防进行了阐述。
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目录第1章 减肥药物入门 1第2章 代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的实用诊疗方法 8第3章 遗传性嗜铬细胞瘤/ 副神经节瘤综合征的管理20第4章 内分泌科医生须知：PET扫描在异位ACTH综合征诊断中的判读要点 30第5章 骨质疏松症治疗策略：风险分层与治疗顺序至关重要 39第6章 妊娠期原发性甲状旁腺功能亢进 48第7章 医疗服务不足人群中的骨质疏松症 56第8章 骨科手术患者的骨骼健康 62第9章 新型糖尿病药物的心血管结局 70第10章 原发性醛固酮增多症的治疗84第11章 糖尿病干预技术新进展90第12章 健康社会决定因素在糖尿病常规管理中的整合实践98第13章 何时应考虑单基因糖尿病的基因检测 106第14章 糖尿病与多样化饮食：间歇性禁食、生酮饮食和节日禁食 112第15章 1型糖尿病管理与运动 122第16章 糖尿病与妊娠 131第17章 假性内分泌疾病的识别与管理 142第18章 生长激素缺乏和过多时的癌症风险：生长激素- 胰岛素样生长因子系统与癌变 151第19章 促肾上腺皮质激素释放激素短缺时代库欣病的诊断 158第20章 非肿瘤性皮质醇增多症的诊断和管理挑战 167第21章 放疗在库欣病与肢端肥大症治疗中的作用 177第22章 低血糖症患者的临床管理 189第23章 肢端肥大症的诊断挑战与个体化管理 201第24章 该如何做？补盐、补水、两者均补还是都不补？ 216第25章 青少年三酰甘油血症管理策略 226第26章 儿科和成人内分泌科医生在诊断和管理性发育异常患者时面临的挑战 234第27章 青春期延迟患者的诊疗方法 245第28章 儿童复发性骨折 258第29章 妊娠期甲状腺及甲状旁腺疾病诊疗路径：胎儿为核心考量因素 266第30章 绝经激素治疗与***敏感性癌症 277第31章 绝经管理 288第32章 异常的甲状腺功能检查结果 298第33章 具有挑战性的甲状腺结节 309第34章 复杂甲状腺功能亢进症病例研究 318第35章 遗传性髓样甲状腺癌的管理 326第36章 甲状腺癌腺叶切除术：手术指征、风险评估与随访策略的最新进展 336第37章 分子检测技术在甲状腺结节管理中的临床应用 346第38章 内分泌肿瘤的易感性：基因检测的挑战与动态变化 355第39章 多发性内分泌腺瘤病1型的诊断和管理新进展 364
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第1章减肥药物入门 学习目标 确定适合使用抗肥胖药物（AOM）治疗的患者人群。 描述目前循证医学支持的用于治疗肥胖患者的药物治疗方案。 阐明肥胖治疗对患者可能带来的益处。 描述抗肥胖药物在儿童和青少年中的应用。 重要的临床问题 肥胖是全球*常见的慢性疾病，多项流行病学研究已证实肥胖前期[体重指数（BMI）=25～29.9kg/m2]和肥胖（BMI≥30kg/m2）是许多非传染性疾病的易感因素，包括2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病和癌症，相当于1.2亿伤残调整生命年。 尽管努力集中在行为改变，如改变饮食和增加体力活动，这些干预措施并没有获得一致的、临床上有意义的、可持续的减肥结果。 从历史上看，对有效性和安全性的担忧，药物疗法治疗肥胖受到质疑，导致几种药物因潜在的严重不良反应而退出市场。再加上肥胖作为一种慢性疾病，抗肥胖药物（AOM）尚有争议。 然而，*近发生了一个转变，AOM成为治疗肥胖的关键、安全和有效的工具。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了多个AOM用于体重管理，基于多项随机对照试验（RCT）证明其有效性和安全性。正在进行的研究进一步强调AOM越来越被认为是治疗肥胖的多方法中的重要组成部分。 临床实践差距 许多卫生保健提供者对使用AOM治疗肥胖症的潜在优势缺乏认识。 对于临床医生来说，针对不同的患者人群定制肥胖治疗方案至关重要，因为有各种各样的AOM作用机制。 对儿童和成人肥胖治疗的复杂性和长期性缺乏认识。 讨论 肥胖是一种慢性、进行性、复发性、多因素、异质性疾病，需要多方面、跨学科的治疗方法。生活方式干预已被证明可以适度减轻体重，＞80%的患者体重在5年后恢复。因此，使用有效的、安全的治疗方法是控制这种疾病的重要手段。在长期的治疗中，几种AOM已 被批准作为生活方式干预的辅助手段，长期治疗12岁及以上儿童和成人肥胖症（图1-1，见彩图）。这些药物被批准用于BMI为27kg/m2或更高且伴有肥胖相关并发症（如T2DM、高血压或阻塞性睡眠呼吸暂停）的个体，以及BMI为30kg/m2或更高，伴有或不伴有肥胖相关并发症的个体。这些药物具有不同的作用机制。 目前批准用于长期治疗肥胖症的AOM 芬特明 芬特明是一种中枢作用的去甲肾上腺素能药物，通过增强肾上腺素能和多巴胺能受体的激活作用来降低食欲。芬特明于1959年被批准用于短期治疗肥胖症（≤12周持续时间）。值得注意的是，这种药物是在建立长期治疗肥胖的必要性之前批准的。因此，探索长期使用芬特明的研究有限。在这些有限的试验中，该药可使体重减轻约为总体重的5%。据报道，不良反应是中枢神经系统刺激的症状，如失眠、易怒和焦虑。 奥利司他 奥利司他是一种胃肠道脂肪酶抑制剂，于1999年被批准用于体重管理。在一项随机对照试验中，奥利司他（120mg，每日3次）作为低热量饮食的辅助治疗，持续使用2年，患者平均体重减轻7.6%。*常见的不良反应是胃肠道症状。 芬特明/托吡酯 芬特明加托吡酯缓释剂于2012年被批准用于肥胖成年人的体重管理，并于2022年被批准用于12岁及以上儿童的体重管理。这种联合治疗包括芬特明（一种中枢作用的去甲肾上腺素能药物）和托吡酯（一种碳酸酐酶抑制剂），具有神经递质介导的食欲抑制和增强饱腹感的能力。在3项RCT中研究了这种组合：EQUIP、CONQUER和SEQUEL试验。在*高剂量15/92mg时，复方制剂在1年内导致总体重减轻10.6%。复方制剂报告的*常见不良反应为味觉障碍、感觉异常、口干、注意力障碍、感觉减退、便秘和头晕。 纳*酮/安非他酮 纳*酮加安非他酮缓释剂是2014年获批用于成人体重管理的复方AOM。该制剂通过刺激阿黑皮素原（POMC）并阻断与体重减轻下降相关的自抑制反馈来发挥作用，同时调节中脑边缘奖励通路，通过调节奖励值和目标导向行为，促进额外的体重减轻。该制剂已在COR项目中进行了研究。这些RCT显示，1年时体重减轻高达6.1%，其中60%的参与者达到至少5%的临床上有意义的体重减轻。联合用药*常见的不良反应是胃肠道反应，包括恶心和便秘。其他不良反应包括头痛、头晕和口干。 利拉鲁肽3.0mg 利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，需每日皮下注射。利拉鲁肽3mg于2014年获批用于成人体重管理，2020年获批用于12岁及以上儿童体重管理。GLP-1受体在参与食欲调节的下丘脑核团（如室旁核和弓状核）中表达，导致能量摄入减少。此外，利拉鲁肽可减缓胃排空，增强饱腹感。 在SCALE项目中，在使用利拉鲁肽治疗1年的个体表现出平均8%的总体重减轻。与利拉鲁肽相关的*常见不良反应是恶心和呕吐。这些反应发生在治疗开始的前4～8周。在一些体重减轻的受试者中也报告了胆囊相关事件。此外，胰腺炎是使用GLP-1受体激动剂报告的罕见不良反应。在有胰腺炎病史的患者中应谨慎使用这些药物。 司美格鲁肽2.4mg 司美格鲁肽是一种长效GLP-1受体激动剂，每周一次皮下注射给药。它于2021年被批准用于成人体重管理，并于2022年被批准用于12岁及以上儿童。司美格鲁肽在减少能量摄入方面优于利拉鲁肽，差异具有显著性（35%vs.16%）。此外，司美格鲁肽显著降低食欲，这种增强的疗效可能归因于司美格鲁肽和利拉鲁肽之间的结构差异，使司美格鲁肽能够拥有比利拉鲁肽更广谱的GLP-1受体。 在STEP项目中，使用司美格鲁肽68周时，体重减轻达到总体重的15%。与药物相关的不良反应是与其他GLP-1受体激动剂相似的胃肠道反应。 替尔泊肽 替尔泊肽是一种双重GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体激动剂，需每周一次皮下注射，于2023年被批准用于成人体重管理。除了GLP-1作用外，该分子还作用于GIP。GIP通过脑和脂肪组织中的细胞表面受体信号转导调节能量平衡。GIP激活似乎与GLP-1受体激活协同作用，以实现更大的体重减轻。SURMOUNT项目报告表明，72周时体重减轻达到21.5%，不良反应包括胃肠道紊乱，与其他肠促胰素治疗相似。 *后，关于GLP-1受体激动剂与甲状腺癌，特别是甲状腺髓样癌之间的潜在联系，存在相互矛盾的报道。欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会得出结论，现有证据不能证实GLP-1受体激动剂与甲状腺癌之间存在因果关系。 尽管有此结论，但仍建议在开具利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽处方时谨慎，因为基于大鼠研究，这些药物仍包含有关甲状腺C细胞肿瘤风险的警告。因此，GLP-1受体激动剂禁用于有甲状腺髓样癌或Ⅱ型多发性内分泌腺瘤个人或家族史的个体。 司美诺肽 司美诺肽是一种黑皮质素4受体激动剂，被批准用于治疗由阿黑皮素原（POMC）缺乏、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶和kexin1型（PCSK1）缺乏、瘦素受体（LEPR）缺乏和巴尔得-别德尔综合征引起的单基因肥胖症。司美诺肽恢复黑皮质素4受体通路的功能，导致食欲下降而促进减肥。这是通过减少热量摄入和增加能量消耗来实现的。在开放标签研究中，司美诺肽导致受这些条件影响的个体在1年内体重减轻约10%。 未来方向 除了前述的AOM外，目前还有几种药物正在进行肥胖管理的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。这些新型药物包括口服GLP-1受体激动剂（如口服司美格鲁肽和orforglipron），在Ⅲ期临床试验中显示出高达15%的减重效果；三重激动剂retatrutide（GLP-1受体激动剂/GIP/胰高血糖素）在Ⅱ期临床试验中报告减重高达30%；以及双激动剂（GLP-1受体激动剂/胰高血糖素）pemvidutide，cagrilintide（一种胰淀素类似物）与司美鲁肽联合使用，以及GLP-1受体激动剂与GIP拮抗剂的组合。其他正在研究的分子还包括新型激活素受体激动剂，如bimagrumab，是一种单克隆抗体，与肌肉激活素-2受体结合的亲和力大于其天然配体激活素和肌生长抑制素，后者作为肌肉生长的负调节因子。这些激活素受体激动剂可能有助于保持瘦肌肉质量，并且使用这些药物可以导致更大的体重减轻。 临床病例 病例1 一名32岁的女性，患有一级肥胖[体重=61kg（135lb）；BMI=33kg/m2]正在治疗肥胖。她目前无任何肥胖相关的并发症，并且没有使用AOM的禁忌证。在讨论症状时，她主诉全天饥饿感增加，经常导致用餐时食用2份食物，因为一份通常不足以满足食欲。在彻底审查了可用的AOM及其潜在的不良反应后，她表达了对“*有效的治疗方法”的渴望。 通常，根据随机对照试验（RCT），哪种获得美国FDA批准的药物在治疗肥胖方面表现出*高的疗效？ A.司美格鲁肽每周2.4mg（皮下注射） B.芬特明15mg/托吡酯92mg，每日1次 C.替尔泊肽每周15mg D.安非他酮360mg/纳*酮32mg，每日2次 E.利拉鲁肽每日3mg（皮下注射） 答案：C.替尔泊肽每周15mg 目前，美国FDA批准的几种肥胖治疗药物在给药途径（口服与皮下注射）和疗效方面有所不同。SURMOUNT随机对照试验（RCT）研究了一种每周1次的GLP-1/GIP受体激动剂——替尔泊肽（答案C）。结果显示，在第72周时，替尔泊肽组的体重减轻了总体重的21.5%，而安慰剂组为3.1%。这确立了替尔泊肽是迄今为止*有效的减肥药物。在STEP试验中，司美格鲁肽2.4mg（答案A），一种每周1次通过皮下注射的GLP-1受体激动剂，在第68周时，司美格鲁肽组的体重减轻了总体重的15%，而安慰剂组为2.4%。相反，利拉鲁肽3mg（答案E），一种每日1次通过皮下注射的GLP-1受体激动剂，在GLP-1受体激动剂中效果*差，第56周时平均体重减轻了8%，而安慰剂组为2%。 在口服AOM中，芬特明/托吡酯（15mg/92mg，答案B）被证明是*有效的，根据EQUIP试验，在第56周时，药物组的总体体重减轻了10.6%，而安慰剂组为1.6%。*无效的口服药物是安非他酮/纳*酮（360mg/32mg，答案D），在第56周时，药物组的总体体重减轻了6.1%，而安慰剂组为1.3%。 必须强调，在选择AOM时有效性不应是唯一的决定因素。肥胖是一种慢性、复杂、异质性疾病，个体对不同干预措施的反应各异。这种疾病的异质性意味着个体对治疗的反应存在差异。在选择AOM时，考虑因素应不仅限于疗效，还应包括与疾病相关的其他参数，如2型糖尿病、高血压和多囊卵巢综合征等并发症。 此外，还应考虑诸如患者偏好（口服与注射选项）、药物费用——特别是考虑到肥胖治疗可能并非由保险全面覆盖——潜在的药物相互作用及不良反应等因素。因此，在治疗肥胖患者的过程中，必须全面考虑上述各个方面，以确保患者获得*适合其*特情况的*适宜和可持续的选择。 病例2 一名46岁的男性，目前体重为108.5kg[（239lb）（BMI为37.5kg/m2）]，腰围为150cm（59in），属于二级肥胖。他有高血压病史，并且3年前曾出现心肌梗死，无其他慢性疾病。他担心如果不治疗肥胖，可能会再次发生心脏病发作。 以下哪种GLP-1受体激动剂*适合这个患者？ A.利拉鲁肽每日3mg B.司美格鲁肽每周2.4mg C.替尔泊肽每周15mg D.奥利司他每日120mg E.芬特明15mg/托吡酯92mg，每日1次 答案：B.司美格鲁肽每周2.4mg 超重和肥胖与心血管事件的风险增加有关，即使考虑到与体重过重相关的代谢性心血管风险因素。已有证据
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